Factores genéticos en hipertensión arterial esencial.

A poco tiempo de comenzar el próximo milenio, la explosión en el conocimiento de la Biología y Genética Molecular y la simplificación de estas técnicas, fundamentalmente el desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), han hecho posible su implementación en el laboratorio de análisis clínicos de complejidad mediana y su aplicación al diagnóstico de certeza de la enfermedades infecciosas y hereditarias más comunes, como la fibrosis quística, sindrome de Frágil X, distrofia miotónica, enfermedad de Duchenne/Becker, corea de Huntington y ciertos tipos de cáncer familiar (1). Si bien el número de alteraciones genéticas asociadas a estas enfermedades crece rapidamente, lo cual hace el análisis bastante complicado, la patología en cada uno de ellas está asociada en una familia a un gen en particular haciendo que la herencia sea mendeliana simple. Este hecho sumado a que la enfermedad suele estar bien definida, ha permitido la identificación de los genes responsables aplicando las técnicas de ligamiento tradicionales de la Genética clásica.
En cambio, las enfermedades cardiovasculares en general son entidades poligénicas y multifactoriales donde la patología es producto de la interacción del medio ambiente con un conjunto de genes que confieren riesgo y/o protección. En casi todos los casos se trata de enfermedades donde la afección se define de manera arbitraria cuando la variable que siempre es contínua (presión arterial, masa ventricular izquierda, frecuencia cardíaca, flujo coronario, albuminuria, niveles de lípidos circulantes, etc) alcanza niveles por encima de un valor arbitrario elegido en base a estudios de sobrevida. Además, la aparición de los síntomas es usualmente tardía con lo cual es muy díficil contar con familias multigeneracionales. Debido a estas características, entre otras, el progreso en el conocimiento de los defectos moleculares asociados a estas enfermedades es más lento, particularmente a que deben analizarse un número muy elevado de individuos, con técnicas estadísticas poco potentes y debiendo definir muy precisamente los fenotipos intermedios (individuos con elevación de la concentración plasmática de ciertas lipoproteinas, niveles hormonales definidos, transporte de iones a nivel de la membrana plasmática de ciertas características, sensibilidad a factores del medio ambiente específicos, etc) para hacer las poblaciones de estudio lo más homogéneas posibles. A pesar de lo expuesto, hoy se sabe que en la hipertensión arterial, un sindrome poligénico y multifactorial con un alto impacto para la salud pública ya que un 20% de la población general se halla afectada, sólo un 1 a 2% de los casos se explican por formas de transmisión mendeliana simple (2), como el aldosteronismo remediable por glucocorticoides, el sindrome aparente de mineralocorticoides y el sindrome de Liddle. Si bien estos cuadros son muy raros, el hecho que el mecanismo fisiopatológico común a los tres sea un aumento de la reabsorción de sodio renal ha llevado a especular que este mismo proceso cumpla un papel importante en los demás casos de hipertensión esencial. Por lo tanto se podría postular que en la vasta mayoria de los casos, variantes muy prevalentes pero poco penetrantes de ciertos genes podrían conferir susceptibilidad o protección para la afección y que en este grupo de genes se encontrarían los genes “candidatos” que codifican para sustancias muy relacionadas a la función cardiovascular y el balance electrolítico, como los de las sintetasas del NO, péptido natriurético auricular, transportadores de iones, adducinas, receptor de la LDL, Kalicreinas y, los más extensamente estudiados, los genes codificantes de los componentes del sistema renina-angiotensina (3). Este sistema está compuesto por la renina, una enzima que actuando sobre un precursor, el angiotensinógeno, libera el decapéptido angiotensina I que es convertido por una dipeptidil-hidrolasa, la enzima de conversión (ACE ), en el octapéptido activo, la angiotensina II. Actualmente se conocen varios polimorfismos muy prevalentes de estos genes. En el caso del gen de la ACE, el polimorfismo más estudiado corresponde a la inserción/deleción (I/D) de un fragmento de 287 bp en el intrón 16, el cual explica gran parte de la variabilidad genética de la ACE plasmática ya que los individuos homocigotas DD poseen el doble aproximadamente de actividad enzimática que lo homocigotas II mientras que los heterocigotas muestran una actividad intermedia como observáramos tanto en adultos como en adolescentes (4; 5). Aunque no esté asociado a hipertensión, el alelo D conferiría riesgo para sufrir insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda. De hecho es llamativo que la masa ventricular izquierda siga un patrón similar a la ACE en los diferentes genotipos mencionados. En el gen del angiotensinógeno, se conocen muchas variantes pero fundamentalmente dos han sido asociadas a hipertensión arterial, aquellas que presentan metionina o treonina (M/T) en los codones 174 ó 235. Como demostramos en población argentina (4; 5), las variantes 235T y 174M serían más prevalentes en hipertensos que en normotensos y correlacionarian positivamente con los niveles de presión arterial tanto sistólica como diastólica de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en consultorio o mediante monitoreo ambulatorio de 24 hs . Por lo tanto, los individuos que portan estos alelos del gen del angiotensinógeno poseen un riesgo relativo 40% mayor de sufrir hipertensión que aquellos que no los portan. La posible asociación de la hipertensión con las variantes moleculares del receptor de la angiotensina II del tipo I que media casi todos los efectos del polipéptido aún está por definirse.

Para resumir, el análisis de los defectos genéticos que conllevan a ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible. Sin embargo, los genes y el número de mutaciones de cada gen que origina cada una de estas afecciones crece diariamente. Cuando se cumpla, alrededor del año 2003, uno de los objetivos del proyecto del genoma humano consistente en secuenciar en forma completa los 3 x 109 pares de bases que lo componen nos enfrentaremos probablemente a que el problema de la complejidad en el diagnóstico habrá crecido exponencialmente. Por fortuna, esperamos que para entonces, también el desarrollo de técnicas automáticas de secuenciación, las busquedas sistemáticas de mutaciones mediante “chips” de DNA y nuevas formas de análisis nos den parte de la solución a este problema.
De cualquier manera, la caracterización de la base genética podría tener claros beneficios en términos de definir medidas preventivas en individuos en riesgo y/o una terapeútica más racional una vez que la enfermedad está establecida.

Bibliografía

1. Marian, A. J. Impact of Basic Research on Tomorrow's Medicine. Molecular Approaches for Screening of Genetic Diseases. Chest 108(july), 255-265. 1995.
2. Karet FE, Lifton RP: Mutations contributing to human blood pressure variation. Recent Prog Horm Res 1997;52:263-276
3. Corvol P, Jeunemaitre X, Charru A, Kotelevtsev YV, Soubrier F: Role of the Renin-Angiotensin System in Blood Pressure Regulation and in Human Hypertension: New Insights from Molecular Genetics. Recent Prog.Horm.Res. 1995;50:287-308
4. Porto, P. I., Garcia, S. I., Simsolo, R., Shaurli, D., Grunfeld, B., and Pirola, C. J. Variantes alelicas de los genes del angiotensinogeno (Ao) y de la enzima de conversion de la angiotensina (ECA) e hipertension arterial (HTA) en adolescentes. Medicina 57(Suplemento IV), 69-Abs. 1997.
5. Porto, P. I., García, S. I., Plotquin, Y., Lajfer, J., Kirszner, T., Fernández, H., González, C., and Pirola, C. J. Genotipo de la enzima de conversion de la angiotensina (ECA) en normotensos e hipertensos esenciales adultos. Medicina 57(Suppl IV), 72-(Abs). 1997.