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FACTORES GENÉTICOS EN HIPERTENSIÓN
ARTERIAL ESENCIAL archivo del portal de recursos
para estudiantes |
Carlos J. Pirola
Cardiología Molecular
Instituto de Investigaciones
Médicas A Lanari
Facultad de Medicina, UBA
A poco tiempo de comenzar el próximo milenio, la explosión
en el conocimiento de la Biología y Genética Molecular
y la simplificación de estas técnicas, fundamentalmente el
desarrollo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
han hecho posible su implementación en el laboratorio de análisis
clínicos de complejidad mediana y su aplicación al diagnóstico
de certeza de la enfermedades infecciosas y hereditarias más comunes,
como la fibrosis quística, sindrome de Frágil X, distrofia
miotónica, enfermedad de Duchenne/Becker, corea de Huntington y ciertos
tipos de cáncer familiar (1). Si bien el número de alteraciones
genéticas asociadas a estas enfermedades crece rapidamente, lo cual
hace el análisis bastante complicado, la patología en cada
uno de ellas está asociada en una familia a un gen en particular
haciendo que la herencia sea mendeliana simple. Este hecho sumado a que
la enfermedad suele estar bien definida, ha permitido la identificación
de los genes responsables aplicando las técnicas de ligamiento tradicionales
de la Genética clásica.
En cambio, las enfermedades cardiovasculares
en general son entidades poligénicas y multifactoriales donde
la patología es producto de la interacción del medio ambiente
con un conjunto de genes que confieren riesgo y/o protección. En
casi todos los casos se trata de enfermedades donde la afección se
define de manera arbitraria cuando la variable que siempre es contínua
(presión arterial, masa ventricular izquierda, frecuencia cardíaca,
flujo coronario, albuminuria, niveles de lípidos circulantes, etc)
alcanza niveles por encima de un valor arbitrario elegido en base a estudios
de sobrevida. Además, la aparición de los síntomas
es usualmente tardía con lo cual es muy díficil contar con
familias multigeneracionales. Debido a estas características, entre
otras, el progreso en el conocimiento de los defectos moleculares asociados
a estas enfermedades es más lento, particularmente a que deben analizarse
un número muy elevado de individuos, con técnicas estadísticas
poco potentes y debiendo definir muy precisamente los fenotipos intermedios
(individuos con elevación de la concentración plasmática
de ciertas lipoproteinas, niveles hormonales definidos, transporte de iones
a nivel de la membrana plasmática de ciertas características,
sensibilidad a factores del medio ambiente específicos, etc) para
hacer las poblaciones de estudio lo más homogéneas posibles.
A pesar de lo expuesto, hoy se sabe que en la hipertensión arterial,
un sindrome poligénico y multifactorial con un alto impacto para
la salud pública ya que un 20% de la población general se
halla afectada, sólo un 1 a 2% de los casos se explican por formas
de transmisión mendeliana simple (2), como el aldosteronismo remediable
por glucocorticoides, el sindrome aparente de mineralocorticoides y el sindrome
de Liddle. Si bien estos cuadros son muy raros, el hecho que el mecanismo
fisiopatológico común a los tres sea un aumento de la reabsorción
de sodio renal ha llevado a especular que este mismo proceso cumpla un papel
importante en los demás casos de hipertensión esencial. Por
lo tanto se podría postular que en la vasta mayoria de los casos,
variantes muy prevalentes pero poco penetrantes de ciertos genes podrían
conferir susceptibilidad o protección para la afección
y que en este grupo de genes se encontrarían los genes “candidatos”
que codifican para sustancias muy relacionadas a la función cardiovascular
y el balance electrolítico, como los de las sintetasas del NO, péptido
natriurético auricular, transportadores de iones, adducinas, receptor
de la LDL, Kalicreinas y, los más extensamente estudiados, los genes
codificantes de los componentes del sistema renina-angiotensina (3). Este
sistema está compuesto por la renina, una enzima que actuando sobre
un precursor, el angiotensinógeno, libera el decapéptido angiotensina
I que es convertido por una dipeptidil-hidrolasa, la enzima de conversión
(ACE ), en el octapéptido activo, la angiotensina II. Actualmente
se conocen varios polimorfismos muy prevalentes de estos genes. En el caso
del gen de la ACE, el polimorfismo más estudiado corresponde a la
inserción/deleción (I/D) de un fragmento de 287 bp en el intrón
16, el cual explica gran parte de la variabilidad genética de la
ACE plasmática ya que los individuos homocigotas DD poseen el doble
aproximadamente de actividad enzimática que lo homocigotas II mientras
que los heterocigotas muestran una actividad intermedia como observáramos
tanto en adultos como en adolescentes (4; 5). Aunque no esté
asociado a hipertensión, el alelo D conferiría riesgo para
sufrir insuficiencia coronaria o hipertrofia ventricular izquierda. De hecho
es llamativo que la masa ventricular izquierda siga un patrón similar
a la ACE en los diferentes genotipos mencionados. En el gen del angiotensinógeno,
se conocen muchas variantes pero fundamentalmente dos han sido asociadas
a hipertensión arterial, aquellas que presentan metionina o treonina
(M/T) en los codones 174 ó 235. Como demostramos en población
argentina (4; 5), las variantes 235T y 174M serían más prevalentes
en hipertensos que en normotensos y correlacionarian positivamente con los
niveles de presión arterial tanto sistólica como diastólica
de adultos y adolescentes, ya sea tomadas en consultorio o mediante monitoreo
ambulatorio de 24 hs . Por lo tanto, los individuos que portan estos alelos
del gen del angiotensinógeno poseen un riesgo relativo 40% mayor
de sufrir hipertensión que aquellos que no los portan. La posible
asociación de la hipertensión con las variantes moleculares
del receptor de la angiotensina II del tipo I que media casi todos los efectos
del polipéptido aún está por definirse.
Para resumir, el análisis de los defectos genéticos
que conllevan a ciertas enfermedades cardiovasculares hoy es posible. Sin
embargo, los genes y el número de mutaciones de cada gen que origina
cada una de estas afecciones crece diariamente. Cuando se cumpla, alrededor
del año 2003, uno de los objetivos del proyecto del genoma humano
consistente en secuenciar en forma completa los 3 x 109 pares de bases que
lo componen nos enfrentaremos probablemente a que el problema de la complejidad
en el diagnóstico habrá crecido exponencialmente. Por fortuna,
esperamos que para entonces, también el desarrollo de técnicas
automáticas de secuenciación, las busquedas sistemáticas
de mutaciones mediante “chips” de DNA y nuevas formas de análisis
nos den parte de la solución a este problema.
De cualquier manera,
la caracterización de la base genética podría tener
claros beneficios en términos de definir medidas preventivas en individuos
en riesgo y/o una terapeútica más racional una vez que la
enfermedad está establecida.
Bibliografía
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