BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO

1.- INTRODUCCIÓN

En el Rapport 1993 de la Comisión de las Comunidades Europeas sobre Políticas económicas y sociales de Les Personnes Agees en Europa (Comité de expertos independientes) se afirma: "Au tournant du siecle, dans une ville europeene moyenne, on pouvait s,atendre a rencontrer une personne agee de soixante-cinq ans et plus sur vingt personnes; aujourd,hui, ce serait une sur sept et en 2020, une sur cinq".

De acuerdo con este informe el envejecimiento de la población se debe fundamentalmente a la disminución de la tasa de fecundidad (numero de nacidos en un años por cada mil mujeres en edad de procrear) y el aumento de la expectativa de vida (probabilidad en años de vivir a partir de una edad señalada).

En el año 2000 el 15 por cien de los españoles serán mayores de 65 años y habrá dos millones de mayores de 80 años.

Envejecer es parte del desarrollo del ciclo vital el cual tiene su inicio en la concepción y su final en la muerte. En la actualidad llegar a ser viejo se ha convertido en un fenómeno normal, irreversible y universal. (R. Ferrer y R.F. Ballesteros).

El fenómeno del envejecimiento poblacional comienza a principios de siglo con el llamado "baby boom" y termina con la estabilización de la población y el acercamiento al limite real de la longevidad humana alrededor de los 120 años. (A. Ruiz).

2.- BASES TEÓRICAS DEL ENVEJECIMIENTO

El envejecimiento se refiere a los cambios relacionados con la edad de un organismo que afectan a su vitalidad y a sus funciones, a ritmos diferentes, e incrementan la probabilidad de muerte en función del tiempo.
Esta asociado a los cambios normales de la edad en contraposición a los cambios patológicos, que implican aumento de la vulnerabilidad y perdida de función y conducen a la enfermedad y muerte en ultima instancia.

El envejecimiento no es un fenómeno universal. El envejecimiento como manifestación de multitud de decrementos biológicos que ocurren después de la maduración sexual, solo lo encontramos en los animales domésticos protegidos por el hombre y en el ser humano.

Los animales salvajes son capturados por depredadores y mueren antes de envejecer. Al perder alguna de sus facultades ó presentar un signo de debilidad son capturados por otros depredadores. También hay peces y anfibios que mueren antes de envejecer (el salmón tras desovar por hipersecreción adrenal).

Cual es la causa del envejecimiento? En el siglo pasado August Weismann creía que el envejecimiento se producía para beneficiar a las especies, eliminando a los padres de un medio ambiente limitado en recursos y espacio, que quedaba para los mas jóvenes.

Otros suponen que el retraso en el envejecimiento tiene la función de asegurar la reproducción y supervivencia de la camada.
Weisman y posteriormente Hayflick y Moorhead en 1961 confirmaron la capacidad limitada de las células normales, humanas y animales para replicarse y trabajar.

Los estudios de biogerontología han sido una de las áreas que menos atención ha recibido de la investigación biológica, fundamentalmente por tres razones:

- Éste campo ha estado impregnado de elementos fanáticos mas que cualquier área de la investigación biológica (desde el rey David hasta los extractos testiculares de mono).

- No ha habido unas bases de datos suficientes y un fundamento teórico experimentable que pudiera conducir al diseño de estudios adecuados

- No ha habido suficientes fondos para la investigación

En 1974 Hayflick denomina la citogerontología como la base de la biogerontología, la célula es el punto principal en el cual el conocimiento fundamental del proceso de envejecimiento tiene mas probabilidades de encontrarse. La explicación del envejecimiento se basara en los cambios observados en las estructuras y en la distribución de las substancias macro y micromoleculares que componen las células. (Anderson ,1960)

3.- BIOLOGÍA MOLECULAR DEL ENVEJECIMIENTO

El origen de los cambios de la edad en los organismos multicelulares solo puede atribuirse a tres posibilidades que no se excluyen entre ellas:

- perturbaciones entre las células individuales.
- cambios en la matriz extracelular
- influencias de jerarquías celulares mas organizadas sobre los demás tejidos y órganos.

La teoría citogerontológica de Weisman (1881) sobre el potencial de duplicación limitado de las células somáticas de animales superiores , ha sido aclarado en 1982 por Kirkwood y Cremer.

3.A Cultivos in vitro.- Se tratan pequeñas cantidades de tejido embrionario con enzimas digestivos. Hay una disociación en células individuales. Se separan estas células mediante centrifugación y se introducen en botellas planas con solución nutritiva y se mantienen a temperatura corporal.
Transcurrido un tiempo las células se habrán dividido llegando a cubrir toda la superficie. Han llegado a un estado de confluencia en el que se produce una parada de la duplicación debida a la "inhibición por contacto".
El contenido de la botella se divide en dos mitades, se somete a centrifugación y se coloca en dos botellas con solución nutritiva fresca. Se deja incubar y se vuelve a repetir el proceso.
El resultado obtenido es una capacidad de división limitada (no mas de cincuenta duplicaciones) y un enlentecimiento a medida que nos acercamos a este limite.

3.B Marcaje y trasplante a animales en vivo.- Se transplantan células marcadas a animales coespecificos antes de que estos envejezcan. El resultado es que las células transplantadas envejecen y mueren.

3.C Envejecimiento celular.- Las células utilizadas como modelo en el cultivo son fibroblastos humanos normales (células estructurales que forman el tejido de sostén) con una capacidad de duplicación de 50+/- 10, tras la cual ocurre la muerte irremediablemente.

La técnica consiste en mezclar células femeninas que se han duplicado diez veces (jóvenes) con células masculinas viejas (sometidas a 40 duplicaciones). Se distinguen unas de otras en función de los cromosomas sexuales. Disponemos como control de células masculinas (40 duplicaciones) y femeninas (10 duplicaciones) sin mezclar.
Los tres cultivos se sometieron a 20 duplicaciones mas con el siguiente resultado: Las células masculinas del grupo control masculino habían muerto. Las del grupo control femenino seguían reproduciéndose. De la mezcla solo quedaban las femeninas, que tras sus diez duplicaciones previas y las veinte del experimento aun conservaban su capacidad proliferativa porque aun no habían llegado al limite.

Hayflick llama fase I al cultivo primario, fase II al periodo de replicación activa y fase III al fenómeno de enlentecimiento, parada proliferativa, degeneración y muerte celular.

Todos los estudios realizados han confirmado que el numero de duplicaciones de población de células humanas en cultivo es inversamente proporcional a la edad del donante y que hay una relación directa entre la duración de vida máxima de las especies y las duplicaciones de población de sus células cultivadas.

4.- TEORÍAS DEL ENVEJECIMIENTO

Hay alrededor de 300 teorías que intentan explicar el envejecimiento desde las mas simples que pretendían relacionar la modificación fenotípica con la nutrición, hasta las que se basan en el deterioro sistémico, la alteración celular y hasta la transformación a nivel molecular. La mayoría de las teorías tienen como puntos comunes la interrelación de los factores genéticos y ambientales. La gran heterogeneidad genética de las especies mas desarrolladas y, sobre todo, del hombre, junto a la gran complejidad de los factores ambientales, máxime en el momento actual, dificultan su estudio y simplificación.

El envejecimiento afecta a todos los niveles de organización biológica, desde las moléculas a los sistemas fisiológicos, por ello cualquier concepto teórico puede encontrar apoyo experimental. No existe una teoría general que de unidad a todas las observaciones, podemos dar suposiciones sobre cuales son los hechos clave. El común denominador es la acumulación de entropia o desorden que se observa en las macromoléculas, las células y organismos que envejecen. La causa fundamental de la aparición del envejecimiento es que la evolución biológica no favorece la longevidad individual, sino la perpetuación de la especie, que en los animales tiene lugar a través de la reproducción sexual.

Kirkwood y Olson (1987) indican que existen dos estrategias evolucionarias para asegurar la supervivencia de la especie. Producir individuos de desarrollo rápido, corta vida y alta fertilidad (insectos), o seguir la vía opuesta que culmina en mamíferos (primates y hombre) de desarrollo lento y menor potencial reproductor. Estos últimos tienen un metabolismo aerobio menos intenso y por lo tanto al estar expuestos a niveles mas bajos de los radicales libres de oxigeno, envejecen mas lentamente.

Ninguna de las hipótesis basadas en un mecanismo único, mutación genética, error catastrófico, alteración de membranas, etc., da una explicación lógica de todos los aspectos de la involución senil a los niveles molecular, celular y fisiológico.

La integración de los conceptos clásicos de Weisman, Minot y Pearl con las ideas mas recientes de la toxicidad de los radicales libres de oxigeno nos lleva a la teoría que desde el punto de vista de la evolución biológica, el envejecimiento es el resultado de la aparición de células como las neuronas que usan niveles muy altos de oxigeno y las peroxidaciones incontroladas llevan a una alteración progresiva de las mitocondrias y células con declinar de la función fisiológica y resistencia al estrés. (Miquel,1984)

Las principales teorías sobre el envejecimiento son:

A.- TEORÍAS DEL RELOJ BIOLÓGICO

Hayflick inicio esta teoría indicando que el proceso de envejecimiento esta genéticamente programado. Existiría un gen del envejecimiento, cuya expresión en un momento determinado de la vida del individuo provocaría la aparición de los cambios moleculares, celulares y de sistemas que se observan en el envejecimiento. Las modernas teorías moleculares (Miquel, 1986, Scott, l988, Gehene, 1994) revitalizan esta teoría.

El envejecimiento es una consecuencia ya predeterminada de sucesos escritos previamente en el genoma celular. No se trataría de un hecho al azar , ni de un error. El envejecer seria una expresión ordenada y programada de nuestro mensajero genético.

El periodo de vida de todas las especies se divide en tres grandes etapas: la del desarrollo, la reproductiva y la de senescencia. Al parecer el inicio, duración y final de cada periodo estaría regulado por genes que serian activados secuencialmente y reprimidos posteriormente.

Así la moderna teoría de la apoptosis ó muerte celular programada (Boobis,1989) indica que con el envejecimiento hay una expresión de genes suicidas que activan las endonucleasas, las cuales fragmentan la cromatina nuclear, provocando la muerte celular.
Esta teoría tiene implicación experimental en la EA, en la muerte selectiva de neuronas colinérgicas por apoptosis.

B.- TEORÍAS DEL AGOTAMIENTO DEL MATERIAL GENÉTICO
Para comprender los fundamentos de estas teorías es necesario recordar varios conceptos:

- Es poco probable que la evolución haya seleccionado mecanismos que en ultima instancia producen cambios en los animales que dificultan su adaptación al medio.
- La esperanza de vida (life span) es el numero máximo de años que puede vivir un individuo de una especie, es especifica de la especie (hombre 115 -120 años).
- La expectativa de vida es el numero de años que puede vivir un individuo en un momento determinado de la historia y de su propia biografía, es especifica del individuo. La esperanza de vida no es modificable dentro de una especie, la expectativa de vida si lo es.
Ya hemos hablado de las tres grandes etapas en el periodo de la vida (etapa madurativa ó de desarrollo, reproductora y posmadurativa ó de senescencia).

Aunque ya hemos mencionado al principio que no parece razonable que se halla seleccionado material genético que asegure el periodo postmadurativo, evolutívamente innecesario, al ya haberse asegurado el mantenimiento de la especie, si es biológicamente comprensible que se seleccionen mecanismos que aseguren el periodo madurativo y por consiguiente que el individuo alcance la fase reproductora.

Varios autores sostienen que la manera de asegurar que el individuo llegue a ese periodo reproductor es a través de dotar al ser de material genético redundante, el material no gastado le permitiría seguir viviendo durante la fase posmadurativa.
De acuerdo con esta teoría los cambios que se observan en el envejecimiento serian causados por el agotamiento de ese material genético, pudiendo considerarse cambios defectivos, ausencias de caracteres. Así el que el pelo se vuelva blanco al envejecer no es debido a que se exprese un gen que hace que el pelo salga de color blanco, sino que deja de expresarse el gen que hacia actuar a la melanina para que tuviera color negro.

C.- TEORÍAS DE LOS RADICALES LIBRES
Se basa en un fenómeno normal que se produce en las células vivas de los organismos aerobios: los procesos de oxido-reducción o reacciones redox. Durante la respiración celular (ciclo de Kreb) se generan radicales libres de oxigeno (peróxido, superóxido e hidroxilo) que producen alteraciones en la función celular.
Para evitar estos efectos deletéreos, las células disponen de los llamados sistemas aclaradores (scavenger sistems), es decir sistemas enzimáticos como la superóxido dismutasa ó la catalasa.
Los organismos jóvenes producen mas radicales libres que los envejecidos, pero poseen mas sistemas aclaradores. Mediante mecanismos aun no bien conocidos, en la senescencia se produce un deterioro de estos sistemas aclaradores. Recientemente se ha postulado (Miquel 199l ) que uno de los principales
generadores de radicales libres seria la cadena de la fosforilación oxidativa, en especial la mitocondria, donde se encuentra la cadena respiratoria.

La mitocondria consume alrededor del 90 por cien del oxigeno total celular, constituyendo una fuente continua de radicales libres de oxigeno, los cuales dañan la molécula de ADN mitocondrial. La lesión de este ultimo conduciría a una disminución de ATP y por ello a la disminución de la capacidad funcional de los tejidos característica del envejecimiento.

Mecanismos explicativos.- (D.Menzel 1994).

Después de l0 horas de haber terminado una carrera de maratón, se ha observado un aumento de la 8 hidroxi - 2 desoxiguanosina, que representa un nivel de lesión sobre el ADN. Estos estudios sugieren que el ejercicio de alta intensidad puede ir asociado a un aumento de la concentración de ácidos nucleicos oxidados en la orina. Sin embargo este estrés oxidativo es mejor tolerado por individuos entrenados trabajando a una intensidad moderada y sin llegar al agotamiento.

Algunos tejidos pueden sufrir una isquemia durante el ejercicio y una repercusión al terminar el ejercicio. Estos tejidos que tienen una circulación de sangre reducida durante el ejercicio, sufren una oxigenación masiva después de cesar el ejercicio y con ello una gran formación de radicales libres (riñones).

Las células de nuestro organismo están dotadas de mecanismos de defensa frente a los radicales libres. Son los antioxidantes que se oponen a la acción tóxica del oxigeno. El que nuestros oxidantes sean suficientes para neutralizar los RL depende del equilibrio entre prooxidantes y antioxidantes. Este equilibrio determina el grado de estrés oxidativo y en definitiva al envejecimiento biológico a que un organismo se halla sometido.

Cada día nuestro organismo produce unos diez billones de radicales libres que atacan y lesionan nuestras células. Un radical libre es una molécula o fragmento de la misma que posee un electrón no apareado. Estos radicales libres contribuyen al envejecimiento fisiológico y están relacionados con una serie de afecciones:
cardiovasculares, neoplasias, neurológicas, etc.

RADICALES LIBRES..........>PERÓXIDOS.................> MALONALDEHIDO
> DNA mitocondrial <
Proteínas de la membrana interna..... > Regeneración mitocondrial
> ATP <
Síntesis de proteínas Función fisiológica Resistencia al estrés

Junto a las tres teorías moleculares del envejecimiento explicadas, coexisten muchas otras que desde visiones no excluyentes aportan su particular punto de vista al problema del envejecimiento de los seres vivos. Ninguna de ellas da una explicación global.

D.- TEORÍAS DE LA PROGRAMACIÓN

Siguiendo el paradigma del reloj biológico, estas teorías suponen que hay en la célula una programación genética activa de los cambios que conducen al envejecimiento.

1.- Teoría de la inactivación de múltiples copias de ADN
En 1961 Medvedev postulo esta teoría basada en hechos biológicos:
La secuencia repetida de nucleotidos DNA en el genoma de organismos eucarióticos puede ser una reserva de información para cambios evolutivos, un medio de expresión de un incremento funcional ó un mecanismo de reserva para proteger información vital de errores al azar que podrían ocurrir en secuencias funcionantes de DNA.

Medvedev propuso que parte de la información altamente redundante contenida en los genes es utilizada cuando una copia es dañada ó inactivada, así se van utilizando las reservas hasta agotar la ultima copia. Entonces se pone de manifiesto la ausencia de un importante producto génico y aparecen las múltiples deficiencias propias del envejecimiento.

2.- Acortamiento de los telómeros (Olovnikov)
Durante la división celular, las células no replican completamente sus cromosomas sino que en cada división se pierden los fragmentos finales. Puesto que las secuencias repetitivas no esenciales se localizan en los extremos, los genes esenciales no se empezaran a perder hasta que no se halla producido un elevado numero de divisiones.

Harley encontró que los fibroblastos humanos en cultivo pierden doscientos pares de bases en cada división. Las células progéricas presentan una reducida longitud del telómero. Los telómeros de células fetales son mas largos que los de células adultas.

3.- Teoría de la diferenciación terminal
Supone que se produce la activación de un gen tras cierto numero de divisiones. Este gen codifica proteínas que inhiben el crecimiento celular y la no expresión de otros factores que facilitan el crecimiento celular.
Sacher(1968) es fuertemente critico con estas teorías, plantea que seria valido este envejecimiento programado si hubiera un control especifico del inicio mediante señales internas ó externas, si se propusieran unos mecanismos enzimáticos específicos y si se describiera el papel funcional de la senescencia y de la muerte en una relación temporal especifica con otros procesos vitales.
En contraposición propone la existencia de genes que garantizan la longevidad y cuya expresión es tardía; actúan alargando la supervivencia y enlenteciendo los cambios.

E.- TEORÍAS DEL ERROR

El envejecimiento supone una destrucción en el tejido por moléculas generadas en el curso de la vida.

1.- Tasa metabólica
Pearl (1934) relaciona positivamente la tasa metabólica y la tasa de envejecimiento dentro de una misma especie. Así en diversos experimentos con Drosophila melanogaster, obtuvo una población que vivía el doble que los individuos normales, gracias a una ralentización de su metabolismo.

2.- Acumulación de productos de desgaste
Se han encontrado altos niveles de lipofucsina en los lisosomas de células postmitóticas. Estos pigmentos son el resultado final de la peroxidación lipídica celular (Gehenne,1994).El deposito de lipofucsina se acompaña de disminución del volumen del citoplasma, del numero de mitocondrias y de vacuolización celular. Se observa en animales de vida corta.

3.- Teoría de los enlaces cruzados
Teoría construida sobre el hallazgo de entrecruzamientos de macromoléculas intracelulares y extracelulares que disminuyen la elasticidad de los tejidos. (Ruiz, 1995). Así el sistema vascular a partir de los sesenta años presenta una reducción de la permeabilidad y elasticidad por fragmentación de la elastina, depósitos de calcio, aumento de fosfolípidos y esteres de colesterol en la íntima, aumento del tejido conjuntivo. Esto equivale a una autentica barrera hematoencefálica que es difícil de atravesar por algunas substancias de la sangre.

4.- Degradación de proteínas alteradas
Modificaciones anormales en la estructura de proteínas.
En las células de organismos viejos se encuentran frecuentemente proteínas alteradas. Hart y Setlow en 1974 comprobaron a partir de cultivos celulares de especies distintas que la eficiencia de reparar el daño de los ultravioletas sobre el DNA esta directamente correlacionado con la duración de vida de las especies.

5.- Error catastrófico (Orgel , 1963)
Relacionada con la anterior , considera que los decrementos de la edad son consecuencia de errores de transcripción de la información del ADN - ARN ó en la traslación. Un bajo nivel de proteínas aberrantes puede llevar a la producción catastrófica de proteínas malfuncionantes. El error es inevitable cuando excede la capacidad de reparación de la célula.

F.- TEORÍAS HISTÓRICAS

1.- Teoría de la autointoxicación
Defendida por Metschnikof, atribuía el envejecimiento a la intoxicación por substancias intrínsecas, procedentes fundamentalmente del intestino.

2.- Teoría neuroendócrina (Brown-Sequard y Voronoff).
Forma parte de las teorías fisiológicas basadas en el envejecimiento de órganos y sistemas. Son teorías explicativas del proceso de senescencia basadas en el concepto de que con el paso del tiempo disminuye el rendimiento fisiológico y se producen alteraciones anatomofisiológicas en muchos de los órganos. (ver lamina).
El común denominador del envejecimiento fisiológico es una disminución progresiva de la capacidad homeostática, una reacción disminuida a las perturbaciones ambientales internas ó externas (Leaf,1984).

3.- Teoría autoinmune
Preconizada por Waldford en 1969, mantiene que la disminución de la inmunocompetencia iniciaría una cadena de reacciones antígeno - anticuerpo que originarían la muerte celular.
Con el tiempo el sistema inmunológico se vuelve menos eficaz en su lucha contra la personas mayores en las que disminuyen sus defensas, pueden sucumbir mas fácilmente a las enfermedades. Por añadidura el sistema de defensa no sabe distinguir entre las partes sanas del organismo y los invasores. (B.L.Mishara-R.G.Riedel).

4.- Teoría de la mutación somática
Alcanzo su mayor difusión en los años 50 y 60 como fruto de los estudios en radiobiología. El concepto central es que la acumulación de un nivel suficiente de mutaciones en las células somáticas provocara decrementos fisiológicos característicos del envejecimiento. (Mainard-Smith,1962)

5.- CONCEPTO BIOLÓGICO DE EDAD

a.- Edad cronológica
Es la que tiene un individuo en función del tiempo transcurrido desde su nacimiento medido por los patrones al uso. (años, meses, días ). Es la forma habitual y generalizada de expresión a la hora de referirse al tiempo de vida de las personas y, por supuesto el criterio administrativo por el que se fijan los pasos mas trascendentales de nuestra existencia, como son la mayoría de edad, el derecho al voto ó la jubilación.

b.- Edad biológica
Es la que corresponde al estado funcional de los órganos de nuestra economía comparados con patrones estándar establecidos para cada edad ó grupos de edades. Es un concepto fisiológico que implica la determinación reglada de diferentes parámetros implicados, tipo antropométrico, índice de masa corporal, tensión arterial, capacidad vital, función renal, metabolismo basal, tasas de recuperación. Se esta investigando la presencia de marcadores (biomarcadores) en líquidos ó tejidos biológicos: procolágeno III, hormonas tiroideas (T3), testoterona, AMPc, LDL colesterol, etc.

c.- Edad funcional
Expresa la capacidad para mantener los roles personales y la integración social del individuo en la comunidad, para lo cual es necesario conservar cotas razonables de capacidad física y mental. Desde un punto de vista gerontológico, es la mas importante de las es la que permite preservar niveles de calidad de vida satisfactorios y conseguir envejecer con éxito. Para la medida de la edad funcional es obligada la utilización de las distintas escalas de valoración gerontológica de salud física, estado funcional, percepción y comunicación, salud psicológica, situación socioeconómica y medioambiental.

6.- CONCLUSIONES

Un organismo manifiesta envejecimiento cuando decrece su vitalidad y cuando proporcionalmente aumenta su vulnerabilidad.

El envejecimiento es un proceso irreversible equiparable al segundo postulado de la termodinamia referente a la entropia. Se trata de un proceso que finaliza cuando sucede la muerte. Desde un punto de vista biológico, no hay organismos viejos ni envejecidos, ya que esta terminología tiene un significado estático, la de un proceso ya llevado a cabo. Los términos mencionados se utilizan para caracterizar situaciones extremas, relacionadas con una edad cronológica avanzada, termino este ultimo aplicable a la edad de elevada tasa de mortalidad.

El periodo de vida del ser humano se cuantifica con un máximo de 120 años, cuando los fenómenos intrínsecos del crecimiento y del envejecimiento se desarrollan en un medio adecuado.

Longevidad es un concepto ligado a la edad cronológica y de significación relativa, ya que las edades consideradas como longevas, es decir ,por encima de la actual esperanza de vida, están marcadamente por debajo del valor considerado como de máxima duración.
La vida humana se divide en dos fases: desarrollo ó crecimiento y senescencia ó envejecimiento. Las alteraciones homeostáticas conducen a la perdida de bienestar, a la enfermedad.

Los mecanismos que dan lugar a las manifestaciones de envejecimiento se resumen en la disminución paulatina tanto de la población celular como de la actividad metabólica de cada célula. En los organismos superiores se añade aquí un proceso regulador encaminado a garantizar la supervivencia, aminorando las consecuencias de los déficit acaecidos.
El organismo viejo se diferencia del joven mediante el enlentecimiento de unas funciones y la desaparición de otras, lo mismo que por la elevada incidencia de enfermedades.
El envejecimiento se expresa en todos los órganos de forma diferente, según sus funciones, y con distinta aceleración.

7.- BIBLIOGRAFÍA

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4.- Salgado A., Guillen F. Manual de Geriatria. Savalt. 1997593 pags.

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6.- Rubio Herrera R., Aleixandre Rico M. Tratado de Psicogerontologia. Promolibro 1996. Valencia.757 pags.

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11.- Rapport 1993. Comunidad Economica Europea.Les personnes ageés en Europe. Les politiques economiques et sociales. Bruselas 1993. Pgs 2-3

12.- Rubio Herrera, R. El enlentecimiento de la conducta como parámetro del proceso de envejecimiento. EN: Temas de Gerontología I. Universidad de Granada. 1996.

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