Envejecimiento normal.

El envejecimiento normal es revisado desde tres puntos de vista: molecular, molar y ambiental. Un modelo teórico de envejecimiento a nivel celular, revisando los cambios físicos y psicológicos.

Capítulo I.
Biología celular y bases teóricas del envejecimiento humano.
Leonard Hayflyck.

Existen animales en los que el envejecimiento es raro o nunca se ha demostrado. El envejecimiento se restringe a los humanos y a los animales domésticos.- Las manifestaciones de la edad avanzada que se presentan en los humanos simplemente no ocurren en los animales salvajes .
Pocos animales salvajes viven lo suficiente después de la maduración sexual para experimentar su vejez. En cuanto incurren en ligeros decrementos de su velocidad para correr, de su capacidad para trepar, son atrapados por los predadores.
Por lo tanto, el envejecimiento no puede ser contemplado.

Envejecimiento y enfermedad.
Las modificaciones relacionadas con la edad no son enfermedades, son pérdidas naturales de función.
Los decrementos normales relacionados con la edad de las funciones del sistema inmunes incrementan la vulnerabilidad a las enfermedades que en las personas jóvenes sería fácil de resolver o bien los antígenos reconocidos como propios en la juventud podrían ser reconocidos por un sistema inmunológico envejecido como no propios, produciendo, pues, muchas de las enfermedades autoinmunes crónicas de la edad avanzada.

Etiología del envejecimiento.
Weismann supuso correctamente que la capacidad de las células somáticas normales para replicarse y trabajar era limitada.
La capacidad limitada de las células normales, humanas y animales, para replicarse y trabajar, podría representar la razón fundamental por la cual las vidas de los animales individuales son finitas. Gran parte de la multitud de decrementos funcionales que ocurren en células humanas normales en cultivo, a medida que alcanzan el término de su período de vida, son idénticos a los cambios que se producen en los humanos a medida que envejecen.

Desatención a la biogerontología.
Las razones de ésto son: primero, las pretensiones para incrementar la longevidad humana son probablemente tan viejas como la misma civilización. Han oscilado desde las más recientes novedades dietéticas e inoculaciones con extractos testiculares de mono, pasando por el consejo bíblico al rey David que “era viejo y entrado en años”.
Los científicos modernos son reacios a introducirse en estas áreas.
Una segunda razón es la falta de datos suficientes o de un fundamento teórico experimentable que pudiera conducir al diseño de estudios adecuados.
La tercera razón ha sido la disposición de muy pocos fondos para la investigación. Pocos biogerontólogos han aprendido cómo obtener un soporte de investigación .
En la pasada década, todas estas circunstancias han cambiado radicalmente. Quizá la razón más importante para ello fue el establecimiento del National Institute on Aging at the National Institute of Health. El grupo de gerontólogos que se dedicó al establecimiento de este instituto resolvió todas las razones mencionadas para la falta de progreso en este campo.
Por consiguiente, esta área ha avanzado probablemente más en esta última década que en los 100 años anteriores.
La biogerontología mantiene que la célula es el punto principal en el cual el conocimiento fundamental del proceso de envejecimiento tiene más probabilidades de encontrarse. Hayflick denominó esta disciplina como “citogerontología”.

Fundamentos de la citogerontología.
El envejecimiento en los metazoos puede ser sólo el resultado de a) perturbaciones entre las células individuales, b) cambios en la matriz extracelular o C) influencias de jerarquías celulares más organizadas sobre los demás tejidos u órganos.

Centenario de la controversia.
En 1881, August Weismann propuso que las células somáticas de los animales superiores tenían un potencial de duplicación limitado; el tejido estropeado no puede renovarse y la capacidad para reproducirse por medio de la división no es infinita, sino finita.

¿Células cardíacas inmortales?
El envejecimiento podría ser el resultado de interacciones fisiológicas entre las células sólo cuando están organizadas como tejidos u órganos y no el resultado de acontecimientos que se producen entre las células individuales.
Con todo, lo que parecía ser una prueba incontrovertida para la existencia de células inmortales, pronto dio paso a nuevos supuestos y a la preponderancia de información contraria.

El envejecimiento visto bajo lupa.
Veinticinco años atrás, Moorhead y Hayflick postularon que todas las poblaciones de células inmortales son anómalas en una o más propiedades importantes.
Todos los linajes de células inmortales varían en el número de cromosomas, en la morfología y en su patrón de rayado respecto al animal original o a las células humanas de las cuales derivan. Aunque no todos, muchos producen tumores cuando se inoculan en animales de experimentación.

El envejecimiento es inevitable.
Cuando las células embrionarias humanas normales crecen bajo las condiciones más favorables, el envejecimiento y la muerte son consecuencias inevitables después de aproximadamente 50 duplicaciones de población (fenómeno de fase III) La muerte de las células humanas normales en cultivo, es una propiedad inherente de las mismas células(Hayflick, 1965; Hayflick y Moorhead, 1961).
La inmortalidad se define como el cultivo continuo y en serie, in vitro o in vivo, en el que - al menos 100 duplicaciones de población - ocurren durante un período mínimo de dos años. Las células normales cultivadas o transplantadas se definen como aquéllas que tienen propiedades idénticas a las células que componen el tejido de origen.

Todas las células inmortales son anómalas.
El hecho de no reconocer esta distinción fundamentales la razón por la cual muchos de los esfuerzos en la biología moderna del cáncer no han sido lo suficientemente fructíferos.
El hecho de que son cromosómicamente anómalas y de que son inmortales debería ser una razón suficiente para no utilizarlas en aquellos estudios en los que es obligado el uso de células normales.

Orígenes conceptuales.
El dogma existente insistía en que el fallo de las células para proliferar indefinidamente in vitro debía ser atribuible a errores en el “arte” necesario para mantener las células en eterna división.
La creencia de que, con un medio adecuado in vivo, los seres humanos vivirían eternamente.

Alexis Carrel y el mito de sus células de pollo inmortales.
Se demostró que las células inmortales eran anómalas y producían retrovirus.
Carrel, con el método de preparación del extracto de pollo embrionario, utilizado como fuente de nutrientes para su cultivo, permitía la introducción de fibroblastos nuevos, viables, en el denominado cultivo “inmortal” en cada aporte de alimento (Hayflick, 1972)

Relación inversa entre la edad del donante y las duplicaciones de poblaciones celulares.
Martin, Sprague y Epstein (1970) obtuvieron cultivos de donantes humanos que iban desde la edad fetal hasta los 90 años.
El número de duplicaciones de población de células humanas en cultivo es inversamente proporcional a la edad del donante. Se ha demostrado que esta reacción inversa ocurre en células humanas normales extraídas de diversos tejidos, como el pulmón, la piel, el hígado, la musculatura vascular lisa, el cristalino y los linfocitos.

Relación directa entre la duración de vida máxima de las especies y las duplicaciones de población de sus células cultivadas.
Investigaciones realizadas sugieren la presencia de un cronómetro o marcapasos entre todas las células normales que es característico para cada especie y que dicta la duplicación máxima de células o la capacidad funcional con una base evolutiva aparente. Este cronómetro podría o no ser el mismo que se sugiere podría controlare la relación inversa entre la edad del donante y el potencial de duplicación de la población.

Síndrome de Progeria y síndrome de Werner.
El síndrome de Progeria o síndrome de Hutchinson - Guilford es una alteración humana que conduce a manifestaciones de cambios relacionados con la edad en pacientes de 9 años (Reichel, García - Bunuel y Dilalli, 1971). Para muchos representa un modelo de envejecimiento precoz en el cual los individuos, al final de la primera década de la vida, manifiestan signos físicos del envejecimiento típico de sus congéneres normales en la séptima década de la vida. El síndrome de Werner es similar a la progeria en muchos sentidos aunque sus manifestaciones silentes se producen en años más tardíos.

Memoria de la células humanas normales en cultivo.
La producción potencial de células de una población capaz de 50 duplicaciones de población es de aproximadamente 20 millones de toneladas métricas (Hayflick, 1965).
En 1962 se desarrolló y colocó en un depósito líquido de nitrógeno varios cientos de ampollas de la línea celular de diploides humanos ,normales WI-38 que, subsiguientemente, se convirtió en la población de células humanas normales más completamente caracterizada del mundo. Hoy es el arquetipo de fibroblasto humano normal y se utiliza en el mundo entero, aplicándolo a la investigación biológica, al aislamiento e identificación de virus y a la producción de diversas vacunas de virus humanos.
Desde 1962, han demostrado que las WI-38 y otras líneas celulares humanas tienen una memoria digna de mención. Incluso después de 25 años, las células WI-38 recuerdan a qué nivel de duplicación de población fueron congeladas y, después de la reconstitución, sufren el número de duplicaciones de población restantes desde el momento en que fueron congeladas hasta 50. Desde 1962, se han reconstituido más de 130 ampollas y la memoria de las células es tan precisa hoy como lo era entonces.
Fracaso funcional a medida que las células humanas normales en cultivo alcanzan la fase III.
Es probable que los decrementos de la función fisiológica que aparecen antes de que las células pierdan su capacidad de replicarse sean las causas auténticas de los cambios relacionados con la edad.
En 1980 se han constatado casi 200 cambios funcionales en células humanas normales en cultivo, antes de la pérdida de su capacidad replicativa.
Los cambios que se producen abarcan virtualmente todos los aspectos de la bioquímica, morfología y conducta celular.

El fracaso mitótico no produce envejecimiento.
Ejemplos de células que no se dividen serían las neuronas y las células musculares. El cese de la actividad mitótica es sólo un decremento funcional cuya base genética podría ser similar a aquellos decrementos funcionales que ocurren en células que no se dividen envejecidas.

Tiempo de vida finito de las células normales in vivo.
Existen dos maneras de determinar la inmortalidad celular. El primer método es hacer crecer células normales en un cultivo.
La conclusión es que, bajo estas condiciones, las células normales tienen una capacidad finita para replicarse y funcionar. El segundo método consiste en determinar si las células normales pueden proliferar in vivo indefinidamente.
Las células cancerosas, por otra parte, con frecuencia pueden ser transplantadas indefinidamente. Así pues, la inmortalidad de las células cancerosas in vitro es exactamente mimetizada in vivo.
Se ha comprobado que muchos injertos trasplantados in vivo sobreviven mucho más allá del período de vida de las especies del donante o del huésped, antes de envejecer y morir.
Es importante apreciar que un tiempo de larga supervivencia no es equivalente a un tiempo de proliferación o a una serie de divisiones. Las células de los injertos poseen una velocidad de recambio reproductor muy lenta. Esto es análogo a mantener cultivos de células normales a temperatura ambiente, lo que prolonga el tiempo de supervivencia celular, pero no provoca un aumento de las duplicaciones de población.

Teorías del envejecimiento biológico.
Las manifestaciones de los cambios biológicos con el tiempo afectan a prácticamente todos los componentes de los sistemas vivos desde un nivel molecular hasta al organismo entero.

El genoma como base del envejecimiento.
En la pasada década se ha vuelto evidente que algunos cambios de genes únicos tienen como resultado la aceleración del envejecimiento en el ser humano, como es el caso de la progeria y el síndrome de Werner. Por otra parte, el síndrome de Down se caracteriza por la trisomia. En cada una de estas situaciones parecen estar acelerados diversos fenómenos relacionados con la edad. Se cree que los cambios poligénicos influyen en la velocidad y características de los cambios asociados con la edad de los individuos normales.
Un fenómeno conocido como el efecto Lansing sugiere que, en muchos animales, incluyendo los humanos, la descendencia de madres viejas tiene una expectativa de vida más corta y que este efecto puede extenderse a varias generaciones.
Existen diferencias de opinión. Algunos de los factores no genéticos que podrían producir cambios relacionados con la edad incluyen procesos estocásticos pasivos, tales como la acumulación de lesiones o errores en macromoléculas importantes.

Teoría de la mutación somática.
El concepto central es que la acumulación de un nivel suficiente de mutaciones en las células somáticas provocará decrementos fisiológicos característicos del envejecimiento.
Una consecuencia del concepto de la acumulación de errores en secuencias de DNA repetidas es la hipótesis.

Teoría del programa de envejecimiento.
Sus adherentes postulan una secuencia determinada de acontecimientos escrita en el genoma. Ésto conduce a los cambios de la edad, como las instrucciones similares escritas en el mensaje genético conducen a la expresión ordenada de las secuencias del desarrollo.

Entropía y envejecimiento.
La segunda ley termodinámica afirma que un sistema cerrado tiende a un estado de equilibrio o de entropía máxima en el cual nada más ocurre. Es decir, los sistemas ordenados tienden a moverse hacia un desorden mayor. El programa genético inicialmente bien organizado, al incrementar la entropía, se vuelve desordenado, produciendo aquellos cambios reconocidos como envejecimiento.

Expresión retardada de los genes deletéreos.
Se acumulan los genes deletéreos en el período posrreproductor y son menos perjudiciales.

Genes de garantía de longevidad.
La longevidad podría deberse a genes que han evolucionado para expresarse a sí mismos en momentos ulteriores durante el desarrollo de un animal.