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ENVEJECIMIENTO NORMAL archivo del portal de recursos
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El envejecimiento normal es revisado desde tres puntos de vista: molecular, molar y ambiental. Un modelo teórico de envejecimiento a nivel celular, revisando los cambios físicos y psicológicos.
Capítulo I.
Biología
celular y bases teóricas del envejecimiento humano.
Leonard Hayflyck.
Existen animales en los que el envejecimiento es raro
o nunca se ha demostrado. El envejecimiento se restringe a los humanos y
a los animales domésticos.- Las manifestaciones de la edad avanzada
que se presentan en los humanos simplemente no ocurren en los animales salvajes
.
Pocos animales salvajes viven lo suficiente después de la maduración
sexual para experimentar su vejez. En cuanto incurren en ligeros decrementos
de su velocidad para correr, de su capacidad para trepar, son atrapados
por los predadores.
Por lo tanto, el envejecimiento no puede ser contemplado.
Envejecimiento y enfermedad.
Las modificaciones relacionadas
con la edad no son enfermedades, son pérdidas naturales de función.
Los decrementos normales relacionados con la edad de las funciones del sistema
inmunes incrementan la vulnerabilidad a las enfermedades que en las personas
jóvenes sería fácil de resolver o bien los antígenos
reconocidos como propios en la juventud podrían ser reconocidos por
un sistema inmunológico envejecido como no propios, produciendo,
pues, muchas de las enfermedades autoinmunes crónicas de la edad
avanzada.
Etiología del envejecimiento.
Weismann supuso
correctamente que la capacidad de las células somáticas normales
para replicarse y trabajar era limitada.
La capacidad limitada de las
células normales, humanas y animales, para replicarse y trabajar,
podría representar la razón fundamental por la cual las vidas
de los animales individuales son finitas. Gran parte de la multitud de decrementos
funcionales que ocurren en células humanas normales en cultivo, a
medida que alcanzan el término de su período de vida, son
idénticos a los cambios que se producen en los humanos a medida que
envejecen.
Desatención a la biogerontología.
Las
razones de ésto son: primero, las pretensiones para incrementar la
longevidad humana son probablemente tan viejas como la misma civilización.
Han oscilado desde las más recientes novedades dietéticas
e inoculaciones con extractos testiculares de mono, pasando por el consejo
bíblico al rey David que “era viejo y entrado en años”.
Los científicos modernos son reacios a introducirse en estas áreas.
Una segunda razón es la falta de datos suficientes o de un fundamento
teórico experimentable que pudiera conducir al diseño de estudios
adecuados.
La tercera razón ha sido la disposición de
muy pocos fondos para la investigación. Pocos biogerontólogos
han aprendido cómo obtener un soporte de investigación .
En la pasada década, todas estas circunstancias han cambiado radicalmente.
Quizá la razón más importante para ello fue el establecimiento
del National Institute on Aging at the National Institute of Health. El
grupo de gerontólogos que se dedicó al establecimiento de
este instituto resolvió todas las razones mencionadas para la falta
de progreso en este campo.
Por consiguiente, esta área ha avanzado
probablemente más en esta última década que en los
100 años anteriores.
La biogerontología mantiene que la
célula es el punto principal en el cual el conocimiento fundamental
del proceso de envejecimiento tiene más probabilidades de encontrarse.
Hayflick denominó esta disciplina como “citogerontología”.
Fundamentos de la citogerontología.
El envejecimiento
en los metazoos puede ser sólo el resultado de a) perturbaciones
entre las células individuales, b) cambios en la matriz extracelular
o C) influencias de jerarquías celulares más organizadas sobre
los demás tejidos u órganos.
Centenario de la controversia.
En 1881, August Weismann
propuso que las células somáticas de los animales superiores
tenían un potencial de duplicación limitado; el tejido estropeado
no puede renovarse y la capacidad para reproducirse por medio de la división
no es infinita, sino finita.
¿Células cardíacas inmortales?
El envejecimiento podría ser el resultado de interacciones fisiológicas
entre las células sólo cuando están organizadas como
tejidos u órganos y no el resultado de acontecimientos que se producen
entre las células individuales.
Con todo, lo que parecía
ser una prueba incontrovertida para la existencia de células inmortales,
pronto dio paso a nuevos supuestos y a la preponderancia de información
contraria.
El envejecimiento visto bajo lupa.
Veinticinco años
atrás, Moorhead y Hayflick postularon que todas las poblaciones de
células inmortales son anómalas en una o más propiedades
importantes.
Todos los linajes de células inmortales varían
en el número de cromosomas, en la morfología y en su patrón
de rayado respecto al animal original o a las células humanas de
las cuales derivan. Aunque no todos, muchos producen tumores cuando se inoculan
en animales de experimentación.
El envejecimiento es inevitable.
Cuando las células
embrionarias humanas normales crecen bajo las condiciones más favorables,
el envejecimiento y la muerte son consecuencias inevitables después
de aproximadamente 50 duplicaciones de población (fenómeno
de fase III) La muerte de las células humanas normales en cultivo,
es una propiedad inherente de las mismas células(Hayflick, 1965;
Hayflick y Moorhead, 1961).
La inmortalidad se define como el cultivo
continuo y en serie, in vitro o in vivo, en el que - al menos 100 duplicaciones
de población - ocurren durante un período mínimo de
dos años. Las células normales cultivadas o transplantadas
se definen como aquéllas que tienen propiedades idénticas
a las células que componen el tejido de origen.
Todas las células inmortales son anómalas.
El hecho de no reconocer esta distinción fundamentales la razón
por la cual muchos de los esfuerzos en la biología moderna del cáncer
no han sido lo suficientemente fructíferos.
El hecho de que son
cromosómicamente anómalas y de que son inmortales debería
ser una razón suficiente para no utilizarlas en aquellos estudios
en los que es obligado el uso de células normales.
Orígenes conceptuales.
El dogma existente insistía
en que el fallo de las células para proliferar indefinidamente in
vitro debía ser atribuible a errores en el “arte” necesario para
mantener las células en eterna división.
La creencia de
que, con un medio adecuado in vivo, los seres humanos vivirían eternamente.
Alexis Carrel y el mito de sus células de pollo
inmortales.
Se demostró que las células inmortales eran
anómalas y producían retrovirus.
Carrel, con el método
de preparación del extracto de pollo embrionario, utilizado como
fuente de nutrientes para su cultivo, permitía la introducción
de fibroblastos nuevos, viables, en el denominado cultivo “inmortal” en
cada aporte de alimento (Hayflick, 1972)
Relación inversa entre la edad del donante y las
duplicaciones de poblaciones celulares.
Martin, Sprague y Epstein (1970)
obtuvieron cultivos de donantes humanos que iban desde la edad fetal hasta
los 90 años.
El número de duplicaciones de población
de células humanas en cultivo es inversamente proporcional a la edad
del donante. Se ha demostrado que esta reacción inversa ocurre en
células humanas normales extraídas de diversos tejidos, como
el pulmón, la piel, el hígado, la musculatura vascular lisa,
el cristalino y los linfocitos.
Relación directa entre la duración de vida
máxima de las especies y las duplicaciones de población de
sus células cultivadas.
Investigaciones realizadas sugieren la
presencia de un cronómetro o marcapasos entre todas las células
normales que es característico para cada especie y que dicta la duplicación
máxima de células o la capacidad funcional con una base evolutiva
aparente. Este cronómetro podría o no ser el mismo que se
sugiere podría controlare la relación inversa entre la edad
del donante y el potencial de duplicación de la población.
Síndrome de Progeria y síndrome de Werner.
El síndrome de Progeria o síndrome de Hutchinson - Guilford
es una alteración humana que conduce a manifestaciones de cambios
relacionados con la edad en pacientes de 9 años (Reichel, García
- Bunuel y Dilalli, 1971). Para muchos representa un modelo de envejecimiento
precoz en el cual los individuos, al final de la primera década de
la vida, manifiestan signos físicos del envejecimiento típico
de sus congéneres normales en la séptima década de
la vida. El síndrome de Werner es similar a la progeria en muchos
sentidos aunque sus manifestaciones silentes se producen en años
más tardíos.
Memoria de la células humanas normales en cultivo.
La producción potencial de células de una población
capaz de 50 duplicaciones de población es de aproximadamente 20 millones
de toneladas métricas (Hayflick, 1965).
En 1962 se desarrolló
y colocó en un depósito líquido de nitrógeno
varios cientos de ampollas de la línea celular de diploides humanos
,normales WI-38 que, subsiguientemente, se convirtió en la población
de células humanas normales más completamente caracterizada
del mundo. Hoy es el arquetipo de fibroblasto humano normal y se utiliza
en el mundo entero, aplicándolo a la investigación biológica,
al aislamiento e identificación de virus y a la producción
de diversas vacunas de virus humanos.
Desde 1962, han demostrado que
las WI-38 y otras líneas celulares humanas tienen una memoria digna
de mención. Incluso después de 25 años, las células
WI-38 recuerdan a qué nivel de duplicación de población
fueron congeladas y, después de la reconstitución, sufren
el número de duplicaciones de población restantes desde el
momento en que fueron congeladas hasta 50. Desde 1962, se han reconstituido
más de 130 ampollas y la memoria de las células es tan precisa
hoy como lo era entonces.
Fracaso funcional a medida que las células
humanas normales en cultivo alcanzan la fase III.
Es probable que los
decrementos de la función fisiológica que aparecen antes de
que las células pierdan su capacidad de replicarse sean las causas
auténticas de los cambios relacionados con la edad.
En 1980 se
han constatado casi 200 cambios funcionales en células humanas normales
en cultivo, antes de la pérdida de su capacidad replicativa.
Los cambios que se producen abarcan virtualmente todos los aspectos de la
bioquímica, morfología y conducta celular.
El fracaso mitótico no produce envejecimiento.
Ejemplos de células que no se dividen serían las neuronas
y las células musculares. El cese de la actividad mitótica
es sólo un decremento funcional cuya base genética podría
ser similar a aquellos decrementos funcionales que ocurren en células
que no se dividen envejecidas.
Tiempo de vida finito de las células normales in
vivo.
Existen dos maneras de determinar la inmortalidad celular. El
primer método es hacer crecer células normales en un cultivo.
La conclusión es que, bajo estas condiciones, las células
normales tienen una capacidad finita para replicarse y funcionar. El segundo
método consiste en determinar si las células normales pueden
proliferar in vivo indefinidamente.
Las células cancerosas, por
otra parte, con frecuencia pueden ser transplantadas indefinidamente. Así
pues, la inmortalidad de las células cancerosas in vitro es exactamente
mimetizada in vivo.
Se ha comprobado que muchos injertos trasplantados
in vivo sobreviven mucho más allá del período
de vida de las especies del donante o del huésped, antes de envejecer
y morir.
Es importante apreciar que un tiempo de larga supervivencia
no es equivalente a un tiempo de proliferación o a una serie de divisiones.
Las células de los injertos poseen una velocidad de recambio reproductor
muy lenta. Esto es análogo a mantener cultivos de células
normales a temperatura ambiente, lo que prolonga el tiempo de supervivencia
celular, pero no provoca un aumento de las duplicaciones de población.
Teorías del envejecimiento biológico.
Las manifestaciones de los cambios biológicos con el tiempo afectan
a prácticamente todos los componentes de los sistemas vivos desde
un nivel molecular hasta al organismo entero.
El genoma como base del envejecimiento.
En la pasada
década se ha vuelto evidente que algunos cambios de genes únicos
tienen como resultado la aceleración del envejecimiento en el ser
humano, como es el caso de la progeria y el síndrome de Werner. Por
otra parte, el síndrome de Down se caracteriza por la trisomia. En
cada una de estas situaciones parecen estar acelerados diversos fenómenos
relacionados con la edad. Se cree que los cambios poligénicos influyen
en la velocidad y características de los cambios asociados con la
edad de los individuos normales.
Un fenómeno conocido como el
efecto Lansing sugiere que, en muchos animales, incluyendo los humanos,
la descendencia de madres viejas tiene una expectativa de vida más
corta y que este efecto puede extenderse a varias generaciones.
Existen
diferencias de opinión. Algunos de los factores no genéticos
que podrían producir cambios relacionados con la edad incluyen procesos
estocásticos pasivos, tales como la acumulación de lesiones
o errores en macromoléculas importantes.
Teoría de la
mutación somática.
El concepto central es que la acumulación
de un nivel suficiente de mutaciones en las células somáticas
provocará decrementos fisiológicos característicos
del envejecimiento.
Una consecuencia del concepto de la acumulación
de errores en secuencias de DNA repetidas es la hipótesis.
Teoría del programa de envejecimiento.
Sus
adherentes postulan una secuencia determinada de acontecimientos escrita
en el genoma. Ésto conduce a los cambios de la edad, como las instrucciones
similares escritas en el mensaje genético conducen a la expresión
ordenada de las secuencias del desarrollo.
Entropía y envejecimiento.
La segunda ley termodinámica
afirma que un sistema cerrado tiende a un estado de equilibrio o de entropía
máxima en el cual nada más ocurre. Es decir, los sistemas
ordenados tienden a moverse hacia un desorden mayor. El programa genético
inicialmente bien organizado, al incrementar la entropía, se vuelve
desordenado, produciendo aquellos cambios reconocidos como envejecimiento.
Expresión retardada de los genes deletéreos.
Se acumulan los genes deletéreos en el período posrreproductor
y son menos perjudiciales.
Genes de garantía de longevidad.
La longevidad
podría deberse a genes que han evolucionado para expresarse a sí
mismos en momentos ulteriores durante el desarrollo de un animal.